A obesidade é uma doença crônica, progressiva e recidivante. Essa afirmação, aparentemente simples, carrega implicações profundas que ainda não foram completamente absorvidas pela sociedade — e, surpreendentemente, por muitos profissionais de saúde. Durante décadas, o paradigma vigente reduziu a regulação do peso corporal a uma equação simplista: calorias que entram versus calorias que saem. A solução proposta? “Feche a boca e faça exercício.”

Essa abordagem ignora um fato biológico inescapável: o corpo humano possui sistemas de defesa sofisticados contra a perda de peso.

O Mito do “Fechar a Boca”: Entendendo o Set-Point

O Sistema de Defesa Biológica

Quando restringimos calorias, o organismo interpreta isso como uma ameaça à sobrevivência. O hipotálamo — nosso termostato metabólico — ativa uma cascata de respostas adaptativas:

Este fenômeno, conhecido como set-point ou “ponto de ajuste”, explica por que 80-95% das pessoas que perdem peso significativo através de dietas restritivas o recuperam dentro de 2-5 anos [1]. O corpo “lembra” do peso anterior e trabalha ativamente para restaurá-lo.

Insight Clínico: A teoria do set-point não é uma desculpa para a inação, mas sim a base científica para entendermos por que o tratamento farmacológico crônico é frequentemente necessário — assim como tratamos hipertensão e diabetes com medicamentos de uso contínuo.

A Chegada dos Agonistas Incretínicos: Uma Mudança de Paradigma

GLP-1: O Hormônio da Saciedade

O GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) é um hormônio incretínico secretado pelas células L do intestino delgado em resposta à ingestão alimentar. Sua meia-vida endógena é de apenas 2-3 minutos devido à degradação pela enzima DPP-4.

Os agonistas do receptor GLP-1 são análogos sintéticos resistentes à DPP-4, permitindo efeitos farmacológicos sustentados que mimetizam e amplificam a ação do hormônio natural.

GIP: O Parceiro Esquecido

O GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide), anteriormente conhecido como “Gastric Inhibitory Polypeptide”, é secretado pelas células K do duodeno e jejuno proximal. Por décadas, foi considerado um hormônio de menor importância metabólica — um equívoco que a ciência recente corrigiu.

Por que o GIP é importante?

A ativação conjunta dos receptores GLP-1 e GIP produz efeitos sinérgicos que vão além da simples soma:

1. Potencialização da saciedade: Diferentes populações neuronais no hipotálamo são ativadas
2. Melhora do metabolismo lipídico: O GIP aumenta a captação de triglicerídeos pelo tecido adiposo, reduzindo lipotoxicidade
3. Efeitos termogênicos: Ativação de tecido adiposo marrom
4. Neuroproteção: Receptores GIPR no hipocampo sugerem papel na cognição

A Evolução: De Mono a Triplo Agonistas

A adição do receptor de glucagon (GCGR) na 3ª geração confere um componente termogênico adicional, aumentando o gasto energético basal — um mecanismo que complementa a redução da ingestão calórica.

Mecanismo de Ação Multimodal

1. Sistema Nervoso Central: O Núcleo Arqueado do Hipotálamo

O núcleo arqueado (ARC) é o centro regulador do balanço energético. Contém duas populações neuronais antagônicas:

• Neurônios POMC/CART: Anorexígenos (reduzem apetite)
• Neurônios NPY/AgRP: Orexígenos (aumentam apetite)

Os agonistas GLP-1 atravessam a barreira hematoencefálica e ligam-se a receptores no núcleo arqueado, produzindo:

2. Trato Gastrointestinal: Esvaziamento Gástrico Retardado

Os GLP-1 agonistas reduzem significativamente a velocidade de esvaziamento gástrico, através de:

• Relaxamento do fundo gástrico
• Inibição da motilidade antral
• Modulação do nervo vago

Esse retardo prolonga a distensão gástrica, gerando sinais mecânicos de saciedade que são interpretados pelo cérebro como “estômago cheio” por períodos mais longos.

🧠 O Conceito de “Food Noise” (Ruído de Comida)

Um dos efeitos mais transformadores relatados por pacientes em uso de agonistas GLP-1 é a redução do “Food Noise” — o pensamento obsessivo e constante sobre comida que não tem relação com fome fisiológica real.

Este fenômeno representa o silenciamento da sinalização hedônica que emana do sistema mesolímbico de recompensa. Os receptores GLP-1 no núcleo accumbens e na área tegmental ventral (VTA) modulam a liberação de dopamina, reduzindo:

• Pensamentos intrusivos sobre comida
• Compulsão por alimentos ultra-processados
• Comer emocional e por estresse
• Comportamento de “food seeking”

Para muitos pacientes, pela primeira vez na vida, a comida deixa de ser uma obsessão e passa a ser simplesmente… comida.

Dados Clínicos: Uma Análise Comparativa

Tabela Comparativa: Evolução dos Agonistas Incretínicos

Os estudos pivotais fornecem dados robustos para comparação entre os principais agentes, demonstrando a evolução progressiva da eficácia:

Estudo STEP-1: Semaglutida 2.4mg

O programa STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with obesity) demonstrou que a semaglutida 2.4mg subcutânea semanal produziu perda de peso média de 14.9% versus 2.4% com placebo (diferença de 12.5 pontos percentuais) [3].

Desfechos secundários notáveis:

• Melhora de parâmetros cardiometabólicos (HbA1c, PA, lipídios)
• Redução de circunferência abdominal
• Melhora da qualidade de vida (SF-36)

Estudo SURMOUNT-1: Tirzepatida

A tirzepatida, primeiro agonista duplo GLP-1/GIP aprovado, demonstrou resultados sem precedentes no tratamento farmacológico da obesidade [4]:

• Perda de peso média: 20.9% (dose de 15mg)
• 56% dos participantes perderam ≥20% do peso corporal
• Maior proporção de pacientes atingindo metas de perda de peso quando comparado a qualquer outro tratamento farmacológico disponível

A ação dupla sobre os receptores GLP-1 e GIP parece conferir efeitos aditivos na regulação do apetite e do metabolismo energético.

Estudo TRIUMPH-2: Retatrutida — O Triplo Agonista

A retatrutida representa a próxima fronteira no tratamento da obesidade. Como primeiro agonista triplo (GLP-1/GIP/Glucagon) em desenvolvimento avançado, os resultados do programa TRIUMPH são extraordinários [11]:

O Papel do Receptor de Glucagon

A adição do agonismo ao receptor de glucagon (GCGR) confere mecanismos únicos:

Ponto crucial: Diferentemente dos agonistas GLP-1 puros que reduzem principalmente a ingestão calórica, a retatrutida atua em ambos os lados da equação energética — reduzindo a ingestão E aumentando o gasto. Isso pode explicar a magnitude sem precedentes da perda de peso.

Perfil de Segurança

Os efeitos adversos são semelhantes aos demais agonistas incretínicos (náusea, vômito, diarreia), com a maioria sendo transitória e dose-dependente. Estudos de Fase 3 estão em andamento para estabelecer o perfil de segurança a longo prazo.

Efeitos Pleiotrópicos: Além da Balança

Uma das descobertas mais significativas na medicina metabólica recente é que os benefícios dos agonistas GLP-1 transcendem a perda de peso. Os efeitos pleiotrópicos cardiovasculares e renais representam uma mudança de paradigma no tratamento da obesidade.

❤️ Estudo SELECT: A Revolução Cardiovascular

O estudo SELECT (Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity) é um marco histórico na medicina metabólica [5].

Design: Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo

População: 17.604 pacientes com sobrepeso/obesidade e doença cardiovascular estabelecida, sem diabetes

Intervenção: Semaglutida 2.4mg subcutânea semanal vs. placebo

Seguimento médio: 40 meses

Resultado Primário (MACE 3-pontos):

Desfecho	Semaglutida	Placebo	Redução de Risco
Morte CV + IAM não-fatal + AVC não-fatal	6.5%	8.0%	↓ 20% (HR 0.80; IC95% 0.72-0.90)

Significado clínico: Esta é a primeira demonstração de que um medicamento para obesidade reduz eventos cardiovasculares maiores em pacientes sem diabetes. O benefício cardiovascular foi observado de forma consistente em todos os subgrupos analisados.

Número Necessário para Tratar (NNT): Aproximadamente 67 pacientes tratados por 3 anos para prevenir 1 evento cardiovascular maior.

Proteção Renal: O Estudo FLOW

O estudo FLOW avaliou os efeitos da semaglutida na progressão da doença renal crônica em pacientes com diabetes tipo 2 [6].

Resultados principais:

• ↓ 24% no risco do desfecho renal composto (progressão para ESRD, ↓ 50% TFG, morte renal ou cardiovascular)
• Redução significativa da albuminúria
• Benefício observado independentemente do controle glicêmico

Estes achados sugerem que os agonistas GLP-1 possuem efeitos nefroprotetores diretos, possivelmente mediados por:

• Redução da inflamação glomerular
• Melhora da função endotelial
• Redução do estresse oxidativo
• Efeitos hemodinâmicos intrarrenais

A Questão Central: Perda de Peso ou Efeito Direto?

Uma análise importante do estudo SELECT demonstrou que os benefícios cardiovasculares foram parcialmente independentes da magnitude da perda de peso [5]. Isso sugere mecanismos diretos, incluindo:

Manejo de Riscos: A Questão da Sarcopenia

O Problema da Perda de Massa Magra

Um aspecto crítico, frequentemente subestimado, é que toda perda de peso substancial resulta em perda de massa magra, não apenas de gordura. Com os agonistas GLP-1, estudos mostram que aproximadamente 25-40% do peso perdido pode vir de massa magra [7].

Isso é clinicamente relevante porque:

Em pacientes idosos ou com sarcopenia prévia, a perda adicional de massa muscular pode ser especialmente deletéria.

Estratégias de Mitigação: Proteína e Musculação

⚠️ A prescrição de agonistas GLP-1 SEM orientação nutricional e de exercício resistido é incompleta e potencialmente prejudicial.

1. Ingestão Proteica Otimizada

Desafio clínico: Pacientes em uso de GLP-1 frequentemente relatam saciedade extrema e redução do apetite, dificultando o consumo adequado de proteínas. Estratégias incluem:

• Priorizar proteína no início das refeições
• Usar suplementos proteicos de alta densidade (whey isolado)
• Fracionar ainda mais as refeições
• Monitorar ingestão com diário alimentar

2. Treinamento Resistido Estruturado

A combinação de alta ingestão proteica + treino resistido pode reduzir a proporção de massa magra perdida para aproximadamente 15-20% do peso total perdido, preservando função muscular e taxa metabólica [8].

O Paradigma do Tratamento Crônico

Obesidade: Uma Doença Crônica Requer Tratamento Crônico

Assim como não esperamos que um paciente hipertenso mantenha sua pressão controlada após suspender o anti-hipertensivo, ou que um diabético mantenha sua glicemia após parar a metformina, não devemos esperar que a obesidade permaneça em remissão após a suspensão da terapia farmacológica.

Os estudos de descontinuação são claros:

Isso não representa uma “falha” do tratamento, mas sim a natureza biológica da doença. O set-point permanece, e os sistemas de defesa contra a perda de peso se reativam quando a medicação é suspensa.

Implicações Práticas

1. Discussão prévia: O paciente deve compreender que inicia um tratamento de longo prazo, possivelmente para a vida
2. Expectativa realista: O objetivo é controle da doença, não cura
3. Abordagem multidisciplinar: Medicação isolada é insuficiente — integrar nutrição, exercício e suporte comportamental
4. Monitoramento contínuo: Acompanhamento regular de composição corporal, não apenas peso

Considerações Finais

Os agonistas incretínicos — desde os mono-agonistas GLP-1 até os triplo-agonistas como a retatrutida — representam a maior revolução no tratamento da obesidade desde o reconhecimento desta condição como doença. Pela primeira vez, dispomos de ferramentas farmacológicas capazes de:

✅ Produzir perda de peso clinicamente significativa (15-24%)

✅ Reduzir eventos cardiovasculares maiores (SELECT: -20% MACE)

✅ Conferir proteção renal (FLOW)

✅ Silenciar o “Food Noise” e restaurar a relação saudável com a alimentação

✅ Atuar em múltiplas vias metabólicas simultaneamente (GLP-1 + GIP + Glucagon)

No entanto, o entusiasmo deve ser temperado com responsabilidade clínica:

⚠️ A preservação da massa magra através de proteína adequada e treinamento resistido é não-negociável

⚠️ O tratamento é crônico — a suspensão leva ao reganho de peso

⚠️ A abordagem deve ser multidisciplinar — medicação isolada é insuficiente

A medicina metabólica entrou em uma nova era. Cabe a nós, como profissionais de saúde, utilizarmos estas ferramentas de forma responsável, baseada em evidências e centrada no paciente.

Referências

1. Sumithran P, Prendergast LA, Delbridge E, et al. Long-term persistence of hormonal adaptations to weight loss. N Engl J Med. 2011;365(17):1597-1604. Disponível em: Ler no NEJM.

2. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med. 2015;373(1):11-22. Disponível em: Ler no NEJM.

3. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989-1002. Disponível em: Ler no NEJM.

4. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205-216. Disponível em: Ler no NEJM.

5. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023;389(24):2221-2232. Disponível em: Ler no NEJM.

6. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024;391(2):109-121. Disponível em: Ler no NEJM.

7. Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab. 2022;24(8):1553-1564. Disponível em: Ver no PubMed.

8. Cava E, Yeat NC, Mittendorfer B. Preserving Healthy Muscle during Weight Loss. Adv Nutr. 2017;8(3):511-519. Disponível em: Ver no PubMed.

9. Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, et al. Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(14):1414-1425. Disponível em: Ler no JAMA.

10. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;331(1):38-48. Disponível em: Ler no JAMA.

11. Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023;389(6):514-526. Disponível em: Ler no NEJM.